BM Nội ĐHYK Phạm Ngọc Thạch
            Nhiễm virus B gây viêm gan (Hepatitis B Virus = HBV) vẫn còn là một vấn đề sức khỏe toàn cầu. Hiện nay, trên thế giới ước tính có trên 2 tỷ người đã từng hay đang bị nhiễm HBV, khoảng 400 triệu người mang HBV mạn (HBV carier), trong đó 75% là người châu Á[12] . Hàng năm, có gần 1 triệu người chết do những bệnh lý liên quan đến nhiễm HBV như xơ gan, ung thư gan[26].
            Hiện tại chúng ta có nhiều thuốc để điều trị viêm gan virus B (VGVRB) mạn với mục đích ức chế lâu dài nồng độ HBV DNA trong huyết thanh để có thể ngăn ngừa tiến triển đến xơ gan, ung thư tế bào gan ( hepatocellular carcinoma = HCC) và tử vong. Quyết định khi nào điều trị, điều trị như thế nào ...vẫn còn là những câu hỏi hóc búa đối với bác sĩ lâm sàng.
 
II. DỊCH TỂ HỌC
 
Hình 1 : Phân bố nhiễm HBV toàn cầu
            Tỷ lệ lưu hành HBsAg toàn cầu chia làm 3 mức độ theo hình 1. Cao khi tỷ lệ lớn hơn hay bằng 8%, trung bình khi tỷ lệ từ 2-7% và thấp khi tỷ lệ < 2%[5].
Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization = WHO)Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ nhiễm HBV cao nhất thế giới 15%-20% , tức khoảng 10 -14 triệu người .
  
 

Hình 2 : Phân bố kiểu gen của  HBV

            Xác định kiểu gen ngày càng được quan tâm vì một số nghiên cứu cho thấy kiểu gen HBV có liên quan đến  các vấn đề sau [6] :

• Bệnh cảnh lâm sàng : suy gan cấp, viêm gan thể bùng phát (fulminant hepatitis ) thường kèm với kiểu gen D hơn các kiểu gen khác.
• Đáp ứng với điều trị của VGVRB mạn : kiểu gen A và B đáp ứng tốt với Interferon và Peginterferon hơn C và D.

 
III. HBV : CẤU TRÚC, CHU TRÌNH SỐNG VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA CƠ THỂ

• Cấu trúc HBV: 

            Ở giai đoạn nhân đôi, HBV tồn tại trong huyết thanh dưới 3 dạng cấu trúc là hạt tử siêu vi hay virion hoàn chỉnh, cấu trúc hình cầu và cấu trúc hình ống (hình 3 ). Cấu trúc hình cầu và hình ống là phần kháng nguyên bề mặt của HBV được tạo ra dư thừa trong bào tương của tế bào gan.
 
 
Hình 3 :3 dạng cấu trúc của HBV trong huyết thanh



 
 

            (1) Phần vỏ của HBV bám vào màng  tế bào gan nhờ sự nhận biết của thụ thể trên màng tế bào gan, sau đó siêu vi hòa nhập với  protein màng của tế bào gan và xâm nhập vào tế bào gan.
            (3) Tại nhân tế bào gan, DNA được sửa chữa để tạo thành DNA vòng khép kín (covalently-close circular DNA = cccDNA).
            (5) mRNA được giải mã tạo thành các protein của siêu vi (protein lõi, polymerase, protein X, protein bề mặt siêu vi) trong tế bào chất.
            (8,9) RNA tiền genome sẽ sao chép ngược thành DNA.
           

• Đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với HBV

   
Hình 6  : Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với HBV 
            Hình 6 cho thấy quá trình đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với HBV như sau :
           
IV. CÁCH LÂY NHIỄM  HBV
 

            Là lây nhiễm từ mẹ sang con, đa số xảy ra trong thời kỳ chu sinh hay những tháng đầu sau sinh, không lây nhiễm qua nhau thai. Ở những vùng lưu hành HBsAg cao, kiểu lây nhiễm này là quan trọng nhất, thường gặp ở những nước vùng châu Á.
5copies/ml đến 50% nếu HBVDNA của mẹ từ 10 10copies/ml . 28-39% trẻ vẫn bị nhiễm dù đã chích ngừa HBV sau sanh nếu HBVDNA của mẹ từ 10              HBsAg có trong sữa mẹ với nồng độ rất thấp do đó lây truyền chủ yếu là do trẻ bú cắn vào vú mẹ gây trầy sướt.

1. ^{Lây nhiễm theo chiều ngang}

            ^{Máu và vật phẩm của máu là yếu tố lây nhiễm quan trọng nhất vì có lượng HBV cao.
            Sữa, nước bọt, mồ hôi, nước tiểu, phân, dịch mật cũng có chứa HBV nhưng với nồng độ rất thấp, vì vậy khả năng lây nhiễm qua các dịch này cũng rất thấp.}
 

            ^{Giai đoạn tiền vàng da : triệu chứng khôg đặc hiệu.}

            ^{Giai đoạn phục hồi}

^{Triệu chứng của suy gan cấp :}

            ^{Xét nghiệm sinh hóa gan mật:}

            Trong nhiễm cấp, 70% bệnh nhân có thể hoàn toàn không có triệu chứng hay không vàng da, 30 % có vàng da . 0.1% - 0.5%  bệnh nhân  bị viêm gan thể bùng phát (fulminant hepatitis) gây suy gan cấp [16,28].
 
1. Virus nhân đôi và lan truyền nhưng khôg có triệu chứng lâm sàng.
   
   
   • ^{Ho, đau đầu, đau cơ.}
   • ^{Buồn nôn, chán ăn, thay đổi vị giác.}
   •  
     Các triệu chứng toàn thân giảm, bệnh nhân khỏe hơn nhưng mệt, suy nhược có thể vẫn còn.
   • ^{Lách to nhẹ (15-20%).}
   • ^{Nước tiểu sậm màu, phân có thể bạc màu.}
   
   
   • ^{Vàng da giảm dần sau 2-4 tuần, ăn ngon hơn.}
   
   
   • ^{Phù não}
   • ^{Suy đa cơ quan, ARDS, hội chứng gan thận, rối loạn nhịp tim, toan chuyển       hóa, nhiễm trùng, xuất huyết tiêu hóa, tụt huyết áp.}
   • ^{60% tử vong}
   
   
   • ^{Bilirubin tăng, chủ yếu Bilirubin trực tiếp, hay tăng kiểu hỗn hợp.}
   • ^{ALP tăng không cao thường dưới 2 lần bình thường.}
   •  
   • ^{Viêm gan virus mạn}

            ^{Triệu chứng lâm sàng :giới hạn từ không có triệu chứng hay chỉ có những triệu chứng không đặc hiệu (mệt mỏi, đau khớp...) cho đến các triệu chứng của xơ gan như dấu hiệu bệnh gan mạn ( sao mạch, vàng da, phù, bầm máu ngoài da...) hay tăng áp tĩnh mạch cửa ( tuần hoàn bàng hệ, lách to, báng bụng, dãn tĩnh mạch thực quản...), ung thư gan. HBV có thể gây ung thư gan không qua giai đoạn xơ gan.
            Triệu chứng ngoài gan gồm :}

• ^{Viêm cầu thận (hiếm)}
• ^{Viêm mạch máu liên quan nhiễm HBV (hiếm)}
• ^{Viêm màng ngoài tim (hiếm)}
•  
  ALT và AST: tăng 1-5 lần bình thường. ALT cao hơn AST. Khi AST cao hơn ALT có thể viêm gan do thuốc kèm theo hay đã qua xơ gan.
• ^{GGT tăng 1-3 lần bình thường .}
• ^{Prothrombin hiếm < 60%, khi diễn tiến sang xơ gan có thể giảm < 50%.}

^{VII. MỘT SỐ THUẬT NGỮ VÀ DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA NHIỄM HBV MẠN}

• ^{Một số thuật ngữ và tiêu chuẩn chẩn đoán (AASLD 2009 [1])}

^{Tiêu chuẩn chẩn đoán:4 tiêu chuẩn}

• ⁵copies/ml) 4copies/ml) đối với HBeAg (-).
• Sinh thiết gan cho thấy viêm gan mãn với mức độ hoại tử từ trung bình đến nặng.

Tiêu chuẩn chẩn đoán: 5 tiêu chuẩn

• HBeAg (-), Anti HBe (+)
• HBV DNA < 2.000IU/ml(10 ^{ALT/AST bình thường kéo dài}
• ^{Viêm gan B đã hồi phục (resolved hepatitis B): Nhiễm HBV trước kia, hiện tại không bằng chứng về siêu vi, sinh hóa và giải phẫu bệnh cho thấy đang nhiễm HBV hay có viêm gan.}
   
  Có bệnh sử viêm gan B cấp hay mạn hay có anti HBc (+) ± anti HBs
• ^{ALT bình thường}

^{(Acute exacerbation or hepatitis flare): men gan tăngtrên 10 lần giới hạn trên bình thường ( ULN : upper limit of normal) hay gấp đôi giá trị cơ bản của bệnh nhân (baseline value).
reactive of hepatitis B): xuất hiện viêm gan hoại tử trở lại trên bệnh nhân viêm gan B đã phục hồi hay có tình trạng mang HBsAg không hoạt động.}

• ^{Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn}

          ^{Lây nhiễm theo chiều ngang
                                      Mộtsố bệnh nhân có thể có giai đoạn tái kích hoạt (HBV nhân đôi trở lại ) sau một thời gian.
Lây nhiễm theo chiều dọc
                         Trong giai đoạn này HBeAg (+) và nồng độ HBV DNA trong huyết thanh rất cao nhưng không có bằng chứng viêm gan hoạt động, không có triệu chứng lâm sàng, tổn thương mô học của gan rất ít. Giai đoạn này kéo dài từ 10-30 năm.
            Rất hiếm có chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong giai đoạn này.
Giai đoạn thải trừ miễn dịch (Immune Clearance)            Trong giai đoạn này HBV vẫn nhân đôi nhưng có sự đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với HBV. Hệ miễn dịch trưởng thành nhận diện được tế bào gan bị nhiễm HBV và bắt đầu tấn công gây viêm gan SVB mạn HBeAg (+), phản ánh bởi men gan tăng, gia tăng thải trừ HBeAg và              Chuyển đổi huyết thanh HBeAg thường kèm với đợt  kịch phát về sinh hóa ( men gan tăng rất cao) là do sự phá hủy đột ngột những tế bào gan bị nhiễm qua trung gian miễn dịch. 50-70% bệnh nhân có chuyển đổi huyết thanh HBeAg vào cuối giai đoạn này [2].
            Không phải tất cả những đợt kịch phát đều đưa đến chuyển đổi huyết thanh HBeAg và thải trừ  HBV DNA. Những bệnh nhân này có thể có những đợt kịch phát tái đi tái lại nhiều lần với sự biến mất HBVDNA từng đợt và có hay không có sự biến mất HBeAg thoáng qua. Những đợt kịch phát tái đi tái lại như thế sẽ làm tăng nguy cơ xơ gan và ung thư gan.
Giai đoạn virus không nhân đôi hay giai đoạn mang virus bất hoạt (Inactive carrier) 
4}copies/ml hay không phát hiện được, bệnh gan thuyên giảm biểu hiện men gan không tăng và sinh thiết gan cho thấy giảm mức độ hoại tử.
                         HBV bị đột biến tự nhiên như đột biến tiền lõi cho phép HBV nhân đôi trở lại thậm chí có sự ức chế của hệ miễn dịch, gây VGVRB mạn có HBeAg âm. Do đó trong giai đoạn này, HBVDNA tái xuất hiện trở lại trong huyết thanh, men gan tăng trở lại, HBeAg (-) và anti HBe(+). Khoảng một phần tư bệnh nhân Châu Á bị viêm gan B mạn tính có HBeAg âm sau khi đã có chuyển đổi huyết thanh HBeAg.
            CHỈ ĐIỀU TRỊ KHI BỆNH NHÂN Ở GIAI ĐOẠN THẢI TRỪ MIỄN DỊCH HAY GIAI ĐOẠN TÁI KÍCH HOẠT.
            Nghiên cứu lâu dài cho thấy bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn có HBeAg dương nguy cơ dẫn đến xơ gan là 5% mỗi năm, nhiễm HBV mạn có HBeAg âm là 1-2% mỗi năm. Khi đã bị xơ gan 5% nguy cơ mỗi năm bị suy gan hay ung thư gan. Ung thư gan có thể xảy ra trên bệnh nhân nhiễm HBV mạn không có xơ gan khoảng 0.4% mỗi năm (hình 7). Thậm chí ung thư gan có thể xảy ra trên BN ở giai đoạn dung nạp miễn dịch hay giai đoạn virus không nhân đôi.





Yếu tố ký chủ :
            Nam giới
            Yếu tố siêu vi:
            HBV kiểu gien C
            Yếu tố môi trường:
            Đái tháo đường
            Đồng nhiễm siêu vi C, D.
 

Hỏi bệnh sử kỹ lưỡng và khám lâm sàng cẩn thận, lưu ý các yếu tố nguy cơ uống rượu, đồng nhiễm các siêu vi khác như HCV, HIV...
1. Làm xét nghiệm sinh hóa gan mật, công thức máu lưu ý tiểu cầu, bộ 3 xét nghiệm HBsAg, AntiHBs, Anti HBc
2. Xét nghiệm để loại trừ đồng nhiễm gồm anti HCV, anti HDV ( đối với người có nguy cơ như tiêm chích xì ke, những nước nhiễm HDV phổ biến) và anti HIV cho những người có nguy cơ.
3. Có thể xem xét sinh thiết gan để đánh giá mức độ và giai đoạn bệnh gan đối với những bệnh nhân không có đủ tiêu chuẩn điều trị rõ ràng (sẽ trình bày sau).