Nhà tài trợ

Liên kết

Thống kê

493561
Số người đang online 7
Số truy cập hôm nay 391
Số truy cập tháng này 37713

Hỗ trợ trực tuyến

  • offline

Hình ảnh

Điều trị chống đông

 

 

Điều trị chống đông

                                                 
                                                                                                 Viện Tim TP HCM

MỞ ĐẦU
Điều trị chống đông là một công việc hàng ngày của các bác sĩ thuộc nhiều chuyên khoa như nội tim mạch, hồi sức cấp cứu, gây mê hồi sức và ngoại khoa. Tuy nhiên, theo khuynh hướng hiện nay ở nhiều nước trên thế giới là chuyển việc chăm sóc bệnh nhân mạn tính về tuyến, các bác sĩ đa khoa tổng quát cũng cần hiểu biết về điều trị chống đông, đặc biệt là cách sử dụng thuốc kháng vitamin K. Trong y văn tiếng Việt thường có sự lẫn lộn giữa 2 thuật ngữ là “điều trị chống huyết khối” và “điều trị chống đông”. Điều trị chống huyết khối (tiếng Anh là antiplatelet therapy) và điều trị chống đông (tiếng Anh là 

Bảng 1 :Các thuốc chống đông.

Nhóm


  Heparin không phân đoạn Trực tiếp : rivaroxaban, apixaban Đường tĩnh mạch : hirudin (desirudin, lepirudin), argatroban, bivalirudin Warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon


HEPARIN KHÔNG PHÂN ĐOẠN
(unfractionated heparin)
 là một hỗn hợp không đồng nhất những chuỗi mucopolysaccharide có chiều dài rất khác nhau (do đó có trọng lượng phân tử rất khác nhau, từ 3.000 đến 30.000 Da, trung bình 15.000 Da). Heparin đuợc tìm thấy trong các hạt của các dưỡng bào 1. Heparin được trích ly từ mô gan của chó thí nghiệm, do đó nó đã được Howell đặt tên là heparin (hepar tiếng Hy Lạp có nghĩa là gan). Heparin không phân đoạn dùng trong y khoa được trích ly từ màng nhày ruột heo hoặc bò, có hoạt tính được biểu thị bằng đơn vị quốc tế 
2) Cơ chế tác dụng :
Heparin thể hiện tác dụng chống đông với sự tham gia của một protein có trong huyết tương là antithrombin, gọi tắt là AT (tên gọi tắt trước đây là AT III). Phân tử heparin đóng vai trò như một trạm để AT và yếu tố đông máu kết hợp với nhau. Sau khi kết hợp với AT, yếu tố đông máu bị bất hoạt hóa. Phức hợp AT-yếu tố đông máu tách rời khỏi phân tử heparin nhường chỗ cho sự tạo thành những phức hợp mới, do đó một phân tử heparin có thể bất hoạt hóa nhiều yếu tố đông máu (hình 1) (contact activation pathway) do bất hoạt hóa XIa và XIIa và ức chế đường đông máu yếu tố mô 3. Vị trí gắn của AT trên phân tử heparin là một chuỗi pentasaccharide đặc hiệu. Chỉ có khoảng 1/3 các chuỗi mucopolysaccharide của heparin không phân đoạn có pentasaccharide đặc hiệu này. Các chuỗi không có pentasaccharide đặc hiệu có hoạt tính chống đông rất thấp khi heparin được dùng ở liều trị liệu. Ngày nay, pentasaccharide đặc hiệu này đã được tách rời ra thành thuốc chống đông fondaparinux, có tác dụng ức chế chọn lọc yếu tố Xa.
1.
1. Trong điều trị hội chứng mạch vành cấp, liều heparin khởi đầu thấp hơn : liều nạp 60-70 đơn vị/kg, sau đó truyền tĩnh mạch 12-15 đơn vị/kg/giờ.                              
Xét nghiệm đông máu dùng để theo dõi điều trị bằng heparin là APTT 4,5.
4.

APTT (giây)< 5050-5960-8586-9596-120> 120
Ngưng truyền (phút) Thời gian đến lần đo APTT kế tiếp (giờ)
  0             6
  0             6
  0 Sáng hôm sau
  0 Sáng hôm sau
30             6
60             6

5.

Thông sốAPTT < 35 giâyAPTT 46-70 giâyAPTT > 90 giâyThrombinProteinĐại thực bàoTiểu cầuTế bào xương
  Nạp 80 đơn vị/kg, sau đó 18 đơn vị/kg/giờ
  Nạp 40 đơn vị/kg, sau đó tăng liều truyền 2 đơn vị/kg/giờ
  Giảm vận tốc truyền 2 đơn vị/kg/giờ
* Khoảng APTT trị liệu 46-70 giây.
2. Để hóa giải tác dụng của heparin, người ta tiêm tĩnh mạch protamine sulfate. 1 mg protamine sulfate trung hòa 100 đơn vị heparin, do đó nếu một bệnh nhân chảy máu ngay sau khi được tiêm 5000 đơn vị heparin, liều protamine sulfate là 50 mg, còn nếu bệnh nhân chảy máu trong khi đang được truyền heparin 1250 đơn vị/giờ thì liều protamine sulfate là 30 mg (thời gian bán loại thải của heparin khi dùng đường tĩnh mạch là 60-90 phút, do đó khi tính liều protamine sulfate chỉ cần xem xét liều heparin đã được truyền trong 2-3 giờ trước đó). Giảm tiểu cầu do heparin 6. Xử trí là ngưng ngay heparin. Tiểu cầu thường trở về mức bình thường sau 4-14 ngày. Để điều trị các biến chứng huyết khối tắc mạch, ở nước ngoài người ta dùng các thuốc ức chế trực tiếp thrombin như lepirudin hoặc argatroban 
HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP

(low-molecular-weight heparin) được bào chế bằng cách khử polyme heparin không phân đoạn (bằng tác nhân hóa học hoặc enzym). Kết quả của quá trình khử polyme là các chuỗi mucopolysaccharide ngắn, có trọng lượng phân tử trong khoảng từ 2000 đến 9000 Da (trung bình 4000-5000 Da). So với các chuỗi dài của heparin không phân đoạn, các chuỗi ngắn này có ái lực thấp hơn với nhiều protein và tế bào. Trên bảng 4 tóm tắt các hệ quả sinh học của sự giảm ái lực của heparin TLPTT với protein và tế bào (so sánh với heparin không phân đoạn).                                                                                                                 
Cũng giống heparin không phân đoạn, heparin TLPTT thể hiện tác dụng chống đông với sự tham gia của AT. Tuy nhiên heparin TLPTT có chuỗi ngắn nên không thể đóng vai trò trạm cho AT kết hợp với thrombin, do đó heparin TLPTT có hoạt tính chống IIa yếu. So với heparin không phân đoạn có tỉ lệ chống Xa/chống IIa bằng 1, heparin TLPTT có tỉ lệ chống Xa/chống IIa >1. Qua hình 2 có thể thấy heparin TLPTT ức chế đường đông máu yếu tố mô thông qua bất hoạt hóa Xa và có tác dụng yếu trên đường đông máu hoạt hóa tiếp xúc. Trên bảng 5 tóm tắt đặc điểm của các heparin TLPTT hiện đang được sử dụng trong lâm sàng.
1
.
Đích gắn
Hệ quả lâm sàng
Không rõ
Không cần thiết phải theo dõi mức chống đông
Thời gian bán loại thải dài hơn cho phép dùng 1 lần/ngày
Giảm nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin
Nguy cơ loãng xương giảm

 

 

Biệt dượcTỉ lệ chống Xa/chống IIaArdeparin             6000
Fragmin                   2,7Enoxaparin             4200
Fraxiparin                   3,6Reviparin             4000
Innohep                   1,9


3) Theo dõi điều trị :Trong thực hành, liều heparin TLPTT được tính theo cân nặng (suy ra từ các thử nghiệm lâm sàng). Trong đa số các trường hợp, khi dùng heparin TLPTT với liều tính theo cân nặng được khuyến cáo, không cần phải theo dõi điều trị bằng các xét nghiệm đông máu. Ngoại lệ là bệnh nhân béo phì, bệnh nhân suy thận và phụ nữ có thai. Trong những trường hợp này nên đo hoạt tính chống Xa huyết tương. Khi điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu bằng enoxaparin tiêm 2 lần/ngày, hoạt tính chống Xa cần đạt là 0,6-1,0 đơn vị/ml (đo 4 giờ sau khi tiêm).
6. Tần suất loãng xương khi dùng heparin TLPTT cũng thấp hơn so với khi dùng heparin không phân đoạn.

1) Các chế phẩm và cơ chế tác dụng :Các thuốc kháng vitamin K là những dẫn xuất coumarin, gồm warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon và ethylbiscoumacetate. Trước đây các dẫn xuất indanedione (anisindione, fluindione, phenindione) cũng được dùng như những thuốc kháng vitamin K, tuy nhiên hiện nay các thuốc này hầu như không còn được lưu hành do có nhiều phản ứng phụ không liên quan với tác dụng chống đông (giảm bạch cầu hạt, suy thận cấp, suy gan, suy tủy do cơ chế miễn dịch-dị ứng). Các thuốc kháng vitamin K ức chế enzym vitamin K-epoxide-reductase và vitamin K-reductase, qua đó ức chế sự chuyển vitamin K dạng oxy hóa thành vitamin K dạng khử. Hậu quả của sự thiếu hụt vitamin K dạng khử là suy giảm phản ứng carboxyl hóa biến tiền yếu tố đông máu (chưa có hoạt tính) thành yếu tố đông máu có hoạt tính 
2) Dược động học và tác dụng trên đông máu :
Các thuốc kháng vitamin K được hấp thu tốt qua đường uống. Chúng được chuyển hóa ở gan và thải ra trong nước tiểu. Thuốc kháng vitamin K đi qua hàng rào nhau thai. Warfarin có thời gian bán loại thải dài (36 giờ), được dùng 1 lần/ngày. Acenocoumarol có thời gian bán loại thải ngắn hơn (10 giờ), được dùng 1 hoặc 2 lần/ngày (nên chia làm 2 lần/ngày nếu dùng liều cao).                        
Sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở gan bị ức chế rất sớm sau khi uống thuốc, tuy nhiên cần phải có thời gian để nồng độ trong huyết tương của các yếu tố đã được tổng hợp trước đó giảm xuống do kết quả của sự chuyển hóa và sử dụng. Yếu tố VII giảm nhanh nhất (trong vòng 1 ngày) vì  có thời gian bán hủy ngắn nhất (5-6 giờ). Song song với việc ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, thuốc kháng vitamin K còn ức chế tổng hợp các yếu tố chống đông tự nhiên là protein C và protein S. Protein C có thời gian bán hủy ngắn ngang với yếu tố VII, do đó trong 24-48 giờ đầu sau khi uống thuốc có thể có tình trạng tăng đông nghịch đảo do nồng độ protein C giảm trong khi nồng độ các yếu tố II, IX, X vẫn còn ở mức bình thường. Thường phải đến ngày 4 hoặc 5 của liệu pháp chống đông nồng độ của tất cả các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K mới giảm xuống mức cần thiết cho việc chống đông. Điều này giải thích vì sao khi cần chống đông khẩn không thể dùng thuốc kháng vitamin K mà phải dùng heparin.
(prothrombin time)
 là thời gian huyết tương khảo sát (được chống đông bằng citrate) đông lại sau khi thêm vào đó calcium và thromboplastin. Với cùng một mẫu huyết tương, thời gian prothrombin có thể khác nhau nếu dùng những thromboplastin có hoạt tính khác nhau. Để chuẩn hóa xét nghiệm này năm 1982 Tổ chức Y tế Thế giới đưa ra khái niệm INR ISI, trong đó ISI 
8.

Bảng 6:
Các thuốc tương tác với thuốc kháng vitamin K.

 

  • Tăng đào thải : barbiturate, rifampicin, carbamazepine, rượu
  • 2) Các thuốc tăng cường tác dụng của kháng vitamin K :
      Ức chế đào thải : phenylbutazone, sulfinpyrazone, disulfiram, metronidazole, cotrimoxazole, cimetidine, amiodarone
  • Cơ chế chưa rõ : erythromycin, phenytoin, ketoconazole, fluconazole, isoniazide, quinidine, vitamin E liều cao, propafenone, anabolic steroid

 
5) Tai biến chảy máu và xử trí quá liều thuốc kháng vitamin K :
Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng vitamin K có nguy cơ chảy máu nặng tăng 0,3-0,5%/năm và nguy cơ chảy máu trong hộp sọ tăng khoảng 0,2%/năm so với bệnh nhân nhóm chứng 9.
Trường Môn các Bác sĩ Ngực Hoa Kỳ 7:                                               
- Nếu INR ≥ 9 và bệnh nhân không có chảy máu đáng kể: Ngưng thuốc kháng vitamin K và cho bệnh nhân uống 2,5-5 mg vitamin K. INR thường sẽ giảm rõ sau 24-48 giờ. Kiểm tra INR thường xuyên, cho thêm vitamin K nếu cần và bắt đầu thuốc lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống mức trị liệu.                                                                                                

CÁC CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG – PHÁC ĐỒ CHỐNG ĐÔNG TRONG TỪNG CHỈ ĐỊNH

10. Heparin TLPTT được nghiên cứu nhiều nhất trong chỉ định này là enoxaparin, được dùng với liều 1 mg/kg tiêm dưới da mỗi 12 giờ. Ngoại lệ là những trường hợp suy thận nặng : Ở những bệnh nhân suy thận nặng heparin không phân đoạn được ưu tiên dùng hơn là heparin TLPTT 
10.
11. Thuốc chống đông được khuyến cáo đối với các đối tượng này là heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch.   Đối với bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi không thuộc nhóm nguy cơ cao, thuốc chống đông được lựa chọn là heparin TLPTT (enoxaparin, tinzaparin) hoặc fondaparinux. Các phác đồ dùng thuốc được nêu trên bảng 7. Heparin không phân đoạn được khuyên dùng cho những bệnh nhân suy thận nặng hoặc có nguy cơ chảy máu cao 
11.

Liều
1 mg/kg
Mỗi 12 giờ

175 U/kg
5 mg (cân nặng < 50 kg)
10 mg (cân nặng > 100 kg
* Enoxaparin 1,5 mg/kg tiêm dưới da một lần/ngày được chấp thuận cho dùng để điều trị nội trú thuyên tắc động mạch phổi tại Hoa Kỳ và một số nước Châu Âu.
12. Khoảng INR cần đạt là từ 2 đến 3.                                        
12.
12.
12.

2)  Sau 3 tháng đầu :

    Van sinh học, không yếu tố nguy cơ * : Aspirin 75-100 mg/ngày
  • Van cơ học : Thuốc kháng vitamin K. Khoảng INR cần đạt là 2-3 đối với bệnh nhân được thay van động mạch chủ bằng các loại van cơ học có 2 nửa đĩa hoặc van Medtronic-Hall và không có yếu tố nguy cơ và 2,5-3,5 đối với tất cả các trường hợp còn lại.


5) Rung nhĩ không do bệnh van tim :Trong rung nhĩ không do bệnh van tim 13. Nếu nguy cơ này cao, nên dùng thuốc kháng vitamin K dài hạn. Nếu nguy cơ này thấp, có thể dùng aspirin.                                                                        
2thường được dùng nhất vì có giá trị đã được kiểm chứng cardiac failure
 (bệnh nhân có suy tim hoặc phân suất tống máu thất trái < 35%), H là viết tắt của age (tuổi cao > 75), D là viết tắt của stroke(tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua). Số 2 ở sau chữ S (S
2như sau : Nếu bệnh nhân chỉ có một trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D thì có thể chọn lựa giữa aspirin 75–325 mg/ngày hoặc thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3). Còn nếu bệnh nhân có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ (trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D) hoặc có tiền sử đột quị /cơn thiếu máu não thoáng qua (S
6) Hội chứng mạch vành cấp :
Hội chứng mạch vành cấp được phân loại thành nhồi máu cơ tim cấp với ST chênh lên và hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên. Trong hội chứng mạch vành cấp, cục huyết khối trong động mạch vành xuất hiện tại chỗ vỡ mảng xơ vữa, được tạo thành bởi tiểu cầu (ban đầu) và mạng fibrin. Do đó điều trị chống huyết khối trong hội chứng mạch vành cấp bao gồm điều trị chống tiểu cầu và điều trị chống đông. Điều trị chống tiểu cầu trong mọi trường hợp hội chứng mạch vành cấp gồm aspirin (liều nạp 162-325 mg, duy trì 75-162 mg/ngày) và clopidogrel (liều nạp 300-600 mg, duy trì 75 mg/ngày). Điều trị chống đông có một số khác biệt trong từng tình huống.                         
Trong nhồi máu cơ tim cấp với ST chênh lên, có thể có một trong 3 tình huống sau : bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng thuốc tiêu sợi huyết, bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng can thiệp qua da hoặc bệnh nhân không được tái thông mạch vành (điều trị nội khoa bảo tồn). Theo hướng dẫn của Trường Môn Tim mạch và Hiệp hội Tim Hoa Kỳ, bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng thuốc tiêu sợi huyết cần được điều trị chống đông tối thiểu 48 giờ và tốt hơn hết là trong suốt thời gian nằm viện nhưng không quá 8 ngày (nếu muốn điều trị chống đông kéo dài hơn 48 giờ nên dùng các thuốc ngoài heparin không phân đoạn để tránh nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin)15. Liều dùng enoxaparin và fondaparinux giống như trên bảng 9.
15,16
.

Bệnh nhân được điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết

  b. Enoxaparin (với điều kiện creatinin huyết thanh < 2,5 mg/dl đối với nam và < 2,0 mg/dl đối với nữ): Đối với bệnh nhân < 75 tuổi khởi đầu bằng bolus tĩnh mạch 30 mg, 15 phút sau tiêm dưới da 1,0 mg/kg/12 giờ ; Đối với bệnh nhân ≥ 75 tuổi không tiêm bolus tĩnh mạch và dùng liều tiêm dưới da 0,75 mg/kg/12 giờ. Đối với mọi lứa tuổi, nếu độ thanh thải creatinin (theo công thức Cockroft-Gault) < 30 ml/phút, dùng liều tiêm dưới da 1,0 mg/kg/24 giờ (dùng trong suốt thời gian nằm viện, không quá 8 ngày).
a. Bệnh nhân đã dùng heparin KPĐ : Có thể dùng thêm heparin KPĐ trong thủ thuật nếu cần, tùy vào việc có dùng thuốc đối kháng GP IIb/IIIa phối hợp hay không. Cũng có thể dùng bivalirudin.
c. Bệnh nhân đã dùng fondaparinux : dùng thêm heparin KPĐ, liều dùng tùy vào việc có dùng thuốc đối kháng GP IIb/IIIa phối hợp hay không.

Ghi chú:KPĐ = không phân đoạn ; đv = đơn vị.
Trong hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên, việc chọn lựa chiến lược điều trị ban đầu tùy thuộc vào mức nguy cơ của bệnh nhân : Bệnh nhân nguy cơ cao cần được thông tim ± can thiệp mạch vành qua da sớm, bệnh nhân nguy cơ thấp được điều trị nội khoa bảo tồn. Việc chọn thuốc chống đông theo chiến lược điều trị ban đầu được tóm tắt trên bảng 10 và liều dùng các thuốc chống đông được tóm tắt trên bảng 11 (theo hướng dẫn của Hội Tim mạch Châu Âu 18).
17,18.


- Nếu chọn chiến lược can thiệp mạch vành qua da sớm, có thể dùng thuốc chống đông là enoxaparin hoặc heparin không phân đoạn (chứng cứ mức A) hoặc bivalirudin hoặc fondaparinux (chứng cứ mức B).
- Nếu chọn chiến lược điều trị nội khoa và bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, nên dùng fondaparinux.
THỜI GIAN DÙNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG
- Đối với bệnh nhân được điều trị nội khoa, dùng heparin không phân đoạn trong 48 giờ rồi ngưng. Nếu lúc đầu bệnh nhân được điều trị bằng enoxaparin hoặc fondaparinux thì tiếp tục thuốc trong thời gian nằm viện, không quá 8 ngày.

 

 

<p style="\\&quot;margin:" 0px;\\"="">  (Còn tiếp)

 

Chưa có tài liệu : Điều trị chống đông